プラグ

承認された先進的治療用医薬品 (ATMP) は、満たされていない医療ニーズに対処できる可能性があるにもかかわらず、使用が依然として制限されています。 一例では、難治性リンパ腫の治療にキメラ抗原受容体 (CAR) T 細胞を使用しています (1 ）。 通常、このような医薬品は、患者から採取され、再注入時に腫瘍細胞を認識して除去するように遺伝的にプログラムされた細胞から始まります。 この技術および他の技術に基づくいくつかの細胞療法は、米国、欧州、中国での使用が承認されています（2 ）。 適応症を考慮すると、これらの市場では年間最大 60,000 人の患者が治療される可能性があります。 しかし、2018年と2019年にCAR-T治療を受けた患者はわずか約1,750人で、対象となる患者は製造業者の長い待機リストに直面していた（3 ）。 患者自身の血球の自家使用は、そのような治療法の製造と品質管理 (QC) に重大な影響を及ぼします。 本質的に、1 人の患者に対する 1 つの製品は 1 つのバッチを表し、その結果、従来の医薬品を製造するために確立された方法を自己 ATMP に 1:1 で適用することはできません (表 1)。

表1：従来のバッチベースの医薬品製造と自己先進療法医薬品 (ATMP) の製造の主な違い。

ボトルネックへの対処より多くの患者に届けるために ATMP の生産を拡大するには、多くの課題が生じます (表 2)。 各バッチの固有の出発原料の取り扱いから、複数のバッチの高スループットの品質チェックや複雑な配送ロジスティクスへの対応に至るまで、製造プロセスのあらゆる段階で障害を克服する必要があります。 自己 ATMP は構造的に複雑です。 製造のどの段階でも製品の品質が損なわれる可能性があり、プロセスの変更は有効性と安全性に悪影響を与える可能性があります。

表 2:適正製造基準 (GMP) に準拠した先進的治療薬の製造に関する課題と解決策。 QA = 品質保証。

理想的には、初期の開発から商業生産に至るまで、すべての製造およびテストのプロセスが科学的に理解され、明確に定義されています。 グッドプラクティス (GxP) への準拠は、管理され簡単に検証されるプロセス変更、生産規模の変更、他の生産サイトへの技術移転により、製品のライフサイクル全体にわたって維持されます。 また、初期段階で生産およびリリースの重要なプロセス パラメータ (CPP) を慎重に定義し、製品のライフ サイクル全体にわたって一定に保つことで、その後の検証と認定が大幅に容易になります。 ATMP の開発には商業生産の方法論を使用する必要があります。

生産とテストの外部条件は同時に決定する必要があります。 出発材料と原材料を事前に定義することで、重要な材料属性と重要な品質属性 (CQA) を確立して、品質による設計 (QbD) 方法論の要件を満たすことができます (4 ）。 したがって、開発から日常的な生産へのプロセスの移行、および追加の生産サイトへの技術移転が容易かつ制御可能になります。 このアプローチにより、研究開発から臨床までの開発時間が短縮され、全体的なコストが大幅に削減されます。

ここでは、開発から日常的な臨床生産までパラメーターを一定に保ち、並列化による自己 ATMP 生産のスケールアウトを可能にするように設計された技術ソリューションを紹介します。

プラグアンドプロデュースのモジュラー製造ISO 13485 認定の CliniMACS Prodigy モバイル デバイスは、ATMP の製造に使用されています (5～8 ）。 磁気細胞選択のためのユーザープログラム可能なシーケンス、細胞へのレンチウイルスベクター形質導入、CO2制御による細胞増殖、温度制御による遠心分離、滅菌済みの完全密閉チューブによる細胞と液体の輸送など、患者固有の細胞製造のすべてのステップを自動化します。セット。 このシステムは、試薬と培地を安全に導入し、異なるチューブ セットを使用した複数のアプリケーションを可能にし、プロセスの信頼性を高め、ユーザーの時間と費用を節約するように設計されています。

CliniMACS Prodigy システムを製造に導入するには、専用の生産施設が必要です。 ExyCell モジュールは、モジュラー設計と空調、照明、防火、電力およびデータ ケーブル、センサー、供給ラインの統合要素を備えているため、建設を簡素化します (9 ）。 天井空気戻り用のプレナム一体型フィルターファン ユニット (PIFF) と低レベル空気戻り用のプレナム減衰フィルター ファン ユニット (PAFF) は、施設が地域ごとに異なる適正製造基準 (GMP) 要件を満たすのに役立ちます。 束ねられたユーティリティタップポイントは、プロセス機器に電力、空気、水を供給します。 モジュール式システムは、標準化と設計の自由度のバランスをとり、各プロセス環境を開発された生産プロセスと最適な操作に適応させます。 ExyCell モジュールは既存の建物に設置することも、コスト効率の高いプレハブ建物を外殻として作成することもできます。

これらの補完的なソリューションは、GMP 準拠の機能を提供し、最小限の計画でユーザーのニーズに適応できる CAR-T 生産施設の標準レイアウトに統合されています。 全体的な目標は、大学や専門の新興企業で開発された CAR-T および関連する細胞工学手法を、現在の GMP (CGMP) 準拠の生産環境に移行しやすくすることです。 生産環境標準を設定するための基本要件を維持することで、製造能力を迅速に利用できるようになります。

レイアウトはモジュール式に拡張可能で、中央実稼働環境が含まれています。 サポートエリア (倉庫、研究室など) は、標準的な建築資材を使用してクリーンルームに隣接して構築されます (図 1)。 生産は機能的に閉鎖されているため、複数の個別バッチを中央のクリーンルームで並行して生産でき、これにより操作プロセスが最適化され、製品コストの削減に役立ちます。 柔軟性と将来の実行可能性を確保するために、プラントはモジュール式の「プラグアンドプロデュース」（PnP）システムとして自動化されています（10）。

図 1A:中国・上海のCliniMACS細胞工場のレイアウト。 青、黄、ピンクはそれぞれクリーンルームグレード C、D、CNC (管理、非機密) を示します。

この施設には、4 つのステーションを 2 セット備え、後で 3 セット目を追加できる、最適化されたワークステーション レイアウトが採用されています。 このレイアウトは、効率的なフローと高い生産性を目指しています。 バイオセーフティ レベル 2 のクリーンルームとして、管理された非機密 (CNC) スペースからグレード C エリアまでの一連のガウンコンセプトにより、人員と物質の流れが一方向になります。 すべての材料はアクティブパスボックスを介して搬入され、すべての廃棄物は 2 ドア除染オートクレーブで滅菌されます。

図 1B:中国・上海にあるCliniMACS細胞工場の側面図。 PAFF = プレヌマ減衰フィルターファンユニット、PAL = 人員用エアロック。

中央の供給ステーションは天井から個々のワークステーションに電力を供給するため、後の調整が容易になります。 天井接続は、動作への影響を最小限に抑えて再配置でき、必要に応じて追加のユーティリティを追加できます。 最終的な接続と終端は天井に切り込まれます。 主要な調整は、既存の貫通部と配線済み接続を使用して 1.2 × 1.2 m の単一の天井タイルを交換することによって行われます。 この設計には、クリーンルームエリア全体にわたるクリーンメディアラインに必要な傾斜も含まれています。

この GMP プラントのコンセプトを使用すると、設計の初期段階であっても、部品表、価格、スケジュールなどのプロジェクト固有の技術情報を直接生成できます。 これにより、計画と実行における商業、スケジュール、品質のリスクが大幅に軽減されます。 ただし、実装フェーズ以降までは最小限の労力と影響で調整を行うことができます。

上海のプレハブ生産施設概念の実現可能性をテストし、概念実証に基づいてオプションを検討するために、ここで説明されているレイアウトに基づいて臨床サンプル生産施設が上海の ATLATL イノベーション センターに建設されました (12 ）。 この施設は CGMP 規制に準拠しています。 建物、設備、労働安全衛生に関する多くの現地の規制と基準を満たしています。 小さな設置面積で ATMP を生成およびリリースするために必要な機能を統合します。

プロジェクト固有の設計プロセスは、コンセプトの開始から書類の提出と規制当局の承認まで 2 か月かかりました。 これには、既存の建物に改修するための軽量構造バージョンを作成するための再設計が含まれており、コンセプトの全体的な堅牢性によってタスクが簡素化されました。 設計されたモジュールは 2 週間で組み立てられ、テストされ、ほとんどの中間接続 (クリーン ユーティリティ用のものを含む) および対応する試運転および認定書類とともに輸送用に梱包されました。 モジュールは従来のフラットパック輸送によって建設現場に配送されました。 PnP アプローチにより、事前構成されたインフラストラクチャとの簡単な統合が可能になりました。 オンサイトでは、ほとんどの接続は準備された供給システムに接続するだけで済み、時間を大幅に節約できました (10 ）。 このプロジェクトでは、暖房、換気、空調 (HVAC)、プロセス ユーティリティ、その他のサポート インフラストラクチャがモジュール式プラントのすぐ隣に提供されました。

現場の準備と支持構造の設置は、モジュールの注文が同月初めに確認された後、2020 年 12 月中旬に始まりました。 モジュールは 12 月 26 日に現場に納品されました。2 月初旬の旧正月とパンデミック関連の遅れにより、全体のスケジュールが 2021 年 3 月末まで延長されました。これは主に壁面システムの納品とシステムの設計と設置にかかるリードタイムが原因です。専用の認定ビル管理システム (Q-BMS)。 公共施設の接続は、建物内の他の場所で進行中の研究開発業務への干渉を避けるために、タイミングを合わせて行われました。

モジュールと供給ラインを設置した後、モジュール天井の格子に壁を取り付け、ビニールの床を敷きました。 従来のモジュラー システムとは異なり、モジュール接続は目に見えないように設計に統合されています (図 2)。 構造的には、モジュールは独自のフレームによってサポートされています。 また、プロセス固有の要件を満たすために完全に調整可能な高さで既存の建物構造から吊り下げることもできます。 既存のモジュールでの進行中の生産を中断することなく、いつでもモジュールを追加できます。 オンサイトのプラント エンジニアリング チームは、壁やドアを追加または削除したり、隣接するフィルターファン ユニットを調整したりできます。

図2:中国の上海にある完成した CliniMACS 細胞工場 (左) には、天井の中央電源から供給される 4 台の CliniMACS Prodigy 機器のワークステーションが設置されています (右)。

4 月の試運転と認定前にいくつかの変更が加えられました。完全に洗浄可能な床レベルの戻り空気ダクト システムのガラス壁への統合、PnP ソケットの追加、90 分間の耐火性を備えた完全ガラス張りの周囲壁の設置です。 GMP に重要な設計要素のプラントおよびクリーンルームの認定は、プラントに適合し、可能な場合は工場受け入れテスト (FAT) の結果を組み込んだ、定義された認定計画に従って、直接影響を与えるすべてのシステムで実行されました (11 ）。 重大な逸脱は見つかりませんでした。

2021年末に中国のクリーンルーム規制が変更され、すべてのプラントの床空気リターンをBまたはCに分類することが義務付けられたことは注目に値します。したがって、天井空気再循環にPIFFを使用した元のモジュール設計は、埋め込み型リターンの組み合わせに適応されました。 - 天井までのエアシャフトと、壁がフルハイトガラスの場合はどこでも独自のガラス製リターンエアシャフトを備えています。 この種の施設では床から天井までのガラスが有利です。 このような壁は掃除が簡単で、すべての CGMP 基準を満たしており、検査官、訪問者、監督者が服を着たり進行中の作業を中断したりすることなく作業エリアを観察することができます。 透明性は、インシデント発生時のコミュニケーションと迅速な支援にも役立ちます。 最後に、可視性が高いと、組織的で整然とした作業環境が促進され、汚染のリスクが軽減され、他の従業員や外界への視線があるときに作業の品質が向上します。

事業化への道を拓くほとんどの細胞治療および遺伝子治療の新興企業は、市場投入が成功した後に所有する商業規模の施設を建設することを目的として、小規模の ATMP 生産施設に転換するためのスペースを借りています。 この PnP モジュラー生産コンセプトの軽量設計は、迅速な組み立て、既存の建物への簡単な配送、高さわずか 4 m のスペースで少なくとも 2.7 m のクリアランス高さを実現するため、このような目的に最適です。 すべてのメンテナンスは、機械室の前面、クリーンルーム内、または上方から実行できます。

わずか 80 kg/m2 の建物荷重により、CliniMACS Prodigy システムは最小限の支持構造または支持構造なしでほとんどの建物に設置できます。 (このプロジェクトのように) 床から支えることも、建物の上部構造から吊り下げることもできます。 したがって、この統合ソリューションは、クリーンルームとその備品を含む中央の製造プロセスと生産環境を調整、最適化、標準化します。 モジュラー PnP コンセプトは、GMP プラントの将来のスケールアウトと拡張に対応しながら、実装のスケジュールとコストを削減します。

将来を見据えて上述のパイロット プラントの導入により、自家 ATMP 生産用の高品質の統合クリーンルーム施設の構築の実現可能性を検討する機会が得られました。 この経験により、規制当局の承認への道筋が確立され、プロジェクトの順序とサプライチェーンがテストされ、最適化すべき領域が明らかになりました。 改善計画には、プロジェクトのタイムラインの短縮と、予知保全を容易にし、3 日以内の再認定で壁の取り付けや取り外しを簡単に可能にし、プラントとプロセスの制御に産業用モノのインターネット (IIoT) コンセプトを統合する革新的な要素が含まれています。 来月のパート 2 では、商業規模の製造施設におけるこの PnP コンセプトの使用について説明して、このレポートを締めくくります。

参考文献 1 Sehn LH、Salles G. びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫。 Ｎ．Ｅｎｇｌ． J.Med. 384(9) 2021: 842–858; https://doi.org/10.1056/nejmra2027612。

2曹Xら中国はCAR-T細胞療法の時代に突入。 イノベーション 3(1) 2021: 100197 https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100197。

3 Bennett C. CAR T 細胞療法: アクセスと手頃な価格に関する初期の洞察。 ObRオンコル。 11(6) 2018; https://obroncology.com/article/car-t-cell-therapies-early-insights-into-access-and-afordability。

4 ICH Q8(R2)。 医薬品開発。 米国連銀。 登録 71(98) 2009; https://database.ich.org/sites/default/files/Q8_R2_Guideline.pdf。

5アペル M ら。 磁気細胞分離、遠心分離、細胞培養によって得られる細胞製品の統合臨床スケール製造システム。 化学。 イング。 技術。 85(1-2) 2013: 103-110; https://doi.org/10.1002/cite.201200175。

6カイザーAD、他。 治療用の遺伝子組み換えT細胞製造の商業プロセスに向けて。 がん遺伝子サー。 22(2) 2015: 72–78; https://doi.org/10.1038/cgt.2014.78。

7モックUら CliniMACS Prodigy を使用した養子免疫療法用のキメラ抗原受容体 T 細胞の自動製造。 サイトザー。 18(8) 2016: 1002–1011; https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2016.05.009。

8ジャクソンZ 他非ホジキンリンパ腫治療用の自己 CD19 CAR-T 細胞の自動製造。 フロント。 イムノール。 7(11) 2020: 1941年。 https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01941。

9ムサティ L 他クリーンルーム構築用天井モジュール。 米国特許出願 16/512,451、2021 年 1 月 21 日に出願。

1 0ジェバリ A 他モジュラープラグアンドプロデュースシステムの計画と実装。 TechnoPharm 11、2021: 72–78。

11新規および改修施設のための製薬工学ガイド: コミッショニングと資格認定、第 5 巻、第 2 版。 ISPE: メリーランド州ノースベセスダ、2019 年 6 月。 https://ispe.org/publications/guidance-documents/baseline-guide-vol-5-commissioning-qualification-2nd-edition。

12カペラー SR 他個別化医療の生産のための標準化されたGMPシステムの実現。 TechnoPharm 11、2021: 184-193; https://www.ecv.de/teil/TechnoPharm/Reisierung_einer_standardisiert_GMP Anlagen_zur_Herstellung_von_personalisierter_Medizin。

ステファン・ロバート・カペラースイスのバーゼルにある Exyte のバイオ医薬品および規制担当シニアディレクターです。ゴードン・ニコルソン中国上海の Exyte で北東アジアのバイオ医薬品およびライフサイエンスのディレクターを務めています。 対応する著者ヘルマン・リヒャルト・ボーネンカンプ APAC 地域のビジネス開発担当副社長 ([email protected])。 そしてウルフ・ベスケドイツのベルギッシュ・グラードバッハにある Miltenyi Biotec の品質および規制問題の責任者です。 CliniMACS および CliniMACS Prodigy は、Miltenyi Biotec の登録商標です。

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カテゴリ: 施設設計/エンジニアリング、2022 年 9 月、スポンサー コンテンツ