光を聞く：中枢聴覚経路における光遺伝学的刺激の神経的および知覚的コード化

Scientific Reports volume 5、記事番号: 10319 (2015) この記事を引用

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メトリクスの詳細

光遺伝学は、神経回路の組織と機能を分析する手段を提供します。光遺伝学はまた、感覚を回復し、運動を可能にしたり、病的な脳回路の異常な活動パターンに取って代わったりするという、橋渡し的な期待も提供します。しかし、従来のチャネルロドプシンに固有の誘発光電流の遅さは、自然なスパイクパターン形成の速度とタイミングを適切に模倣するオプトプロテーゼの開発を妨げてきました。今回我々は、チャネルロドプシン-2（ChR2）または超高速チャネル動態を有するチャネルロドプシンであるクロノスのいずれかを発現するマウス聴覚中脳ニューロンを光活性化することにより、中枢聴覚オプトプロテーゼの実現可能性と限界を探る。クロノス媒介スパイク忠実度は、ChR2 および自然音響刺激を上回り、高速パルス列の検出と識別のための優れたコードをサポートします。興味深いことに、中脳活性化の行動検出は両方のオプシンで同等であったため、この中脳コーディングの利点は知覚的な利点には変換されませんでした。聴覚皮質の記録により、正確に同期した中脳反応が、オプシン間の区別がつかず、全体的に音響刺激よりも堅牢でない単純化されたレートコードに変換されていたことが明らかになった。これらの発見は、次世代チャネルロドプシンで実現できる時間コーディングの利点を実証するだけでなく、適応的な知覚と行動をサポートする前脳スパイク活動の多彩なパターンを誘導するという課題も浮き彫りにしている。

重度の末梢神経変性のある人にとって、感覚回復のための唯一の治療手段は、中枢感覚処理の初期段階でパターン化された電気刺激を与えることです。中央プロテーゼは 50 年以上にわたって人間の患者に使用されてきましたが、一般的には初歩的な感覚認識しか提供しません。たとえば、視野内の空間形態を一次視覚野の網膜局所的に組織化された微小刺激に変換すると、物体の位置の認識が得られますが、形態の識別はサポートされません1,2。同様に、何百人もの聴覚障害者が聴覚脳幹または中脳インプラントを通じて環境音に対する認識を獲得しています。ただし、音声などの複雑な信号の識別は、いくつかの顕著な例外を除いて、一般に非常に不十分です 3、4、5、6。

興味深いことに、網膜神経節またはらせん神経節プロセスにパターン化された電気刺激を送達するプロテーゼは、一般に、低レベルの脳領域の刺激よりも優れた結果を提供します（レビューについては参考文献9、10を参照）。末梢神経ではなく脳を刺激する人工器官に関連した突然のパフォーマンスの低下は、より要求の厳しい外科的配置と電気信号処理によって発生する可能性があります。しかし、最大の原因は間違いなく、脳ネットワーク自体のコーディングと処理の複雑さの大幅な増加にあります。脳回路の構成は領域によって大きく異なりますが、そのほとんどは、相互接続された求心性受容ニューロン、介在ニューロン、フィードバックニューロン、投射ニューロン、および化学的および電気的神経伝達を調節する多数のグリア細胞を含む共通のロジックを共有しています。電気微小刺激はこれらの回路の複数の要素を無差別に活性化しますが、遺伝的にコード化された光活性化イオンチャネル（つまり、光遺伝学）の使用は、これらの回路内の特定のノードに刺激を正確に与える手段を提供する可能性があります（レビューについては参考文献11、12を参照）。

基礎科学研究における光遺伝学技術の現在の導入と、ヒト患者の特定の細胞型へのチャネルロドプシンの標的送達との間には、多くの倫理的、工学的、生物学的ハードルが立ちはだかっている。根本的な問題の 1 つは、チャネルロドプシンのチャネル動態が本質的に遅いため、光活性化光電流が鈍く、長時間持続する高周波神経刺激 (例: 40 Hz 以上) を送達する能力が低下するという事実にあります。この制限は、音響信号の時間的変調が通常、数百ヘルツもの高速でミリ秒未満の精度でエンコードされる聴覚経路の初期段階で音声表現を再構成しようとする試みにとって特に問題となります15、16、17。聴覚特徴のエンコードには正確で持続的なスパイクのタイミングが不可欠であるため、光遺伝学的刺激による音声表現の忠実な再構成には、正確で高速かつ非適応的なスパイク活動のパターンを誘発する能力も必要です。

最近、「クロノス」という愛称を持つチャネルロドプシンが、藻類の種 Stigeoclonium helveticum で同定されました。培養ニューロンと急性脳スライスからのパッチクランプ記録を組み合わせて使用すると、クロノスは、天然に存在する、または遺伝子操作されたチャネルロドプシンに記載されている最速のチャネル動態を有することが明らかになりました18。クロノスの出現は、私たちに中枢聴覚経路のオプトプロテーゼの実現可能性を探求するきっかけを与えました。本実験は、光遺伝学的刺激によって中枢聴覚経路の初期ステーションを活性化することによって、実用的な聴覚知覚を誘導することの適合性を調査する。我々の最初の目的は、音響信号解析の中脳の中心ハブである下丘中心核（ICc）をテストベッドとして使用し、従来のChR2を超えるクロノスの優れた時間的忠実度を生体内でも実証できるかどうかを判断することでした。次に、さまざまなレートで提示される音響またはレーザーパルスの行動検出を測定することにより、中脳の時間的コーディングの違いがどのように知覚の顕著性に変換されるかを調べました。最終ステップとして、中脳における光遺伝学的刺激のための高忠実度の時間的コードが聴覚皮質のレベルで一見不利な方法でどのように変換されるかを文書化することで、中脳における神経コード化と行動パフォーマンスとの間の不一致に対処しました。まとめると、これらの発見は、基本的な聴覚認識のための単一チャネルのオプトプロテーゼインプラントの実現可能性を裏付けていますが、音声などの分時的に複雑な信号を符号化するためのマルチチャネル細胞型特異的活性化のためのより洗練されたアプローチを開発する必要性を強調しています。

音圧エンベロープの時間的変化は、音声明瞭度の主要な物理的手がかりを提供します20。中枢聴覚経路の光遺伝学的刺激による時間コーディングの精度と限界についてさらに理解するために、我々は、狭帯域ノイズ (NBN) バースト列または光パルスの列によって活性化される中脳ニューロンの時間応答忠実度を、次の範囲の提示速度で特徴付けました。 20 ～ 300 Hz。これらの実験では、同じ脳領域にChR2またはChronosのいずれかをコードするウイルス構築物を感染させた数週間後に、ICcのマルチユニット活性の細胞外記録が行われました（図1a）。対側の耳に送達される自然な音響刺激に応答して、ICcニューロンは、活動電位のタイミングを数百Hzもの高いNBNパルスレートに同期させ、より高いレートで観察される非同期応答を徐々に適応させます（図1b）。 ChR2発現領域（ChR2+）では、レーザー刺激により、低いパルスレート（<50 Hz）では強力な同期が誘導され、より高いパルスレートでは強く適応する非同期応答が誘導されました。対照的に、Chronos+ ニューロンは、実質的に広範囲の光刺激レートによって同調することができ、テストした最高の脈拍数であっても、より持続的な非同期活動が観察されました（図 1c）。発火速度の適応を定量化するために、光遺伝学的刺激と音響刺激の最初の刺激パルスと残りの刺激パルスの間のスパイク速度比を計算しました。すべての活性化モードで脈拍数に応じて適応が増加することがわかりました（反復測定分散分析、N = 388、df = 14、F = 365.4、p = 2.9 × 10−6）が、NBNと比較してChR2では全体的により顕著でした（混合計画分散分析; 刺激タイプの主効果; N = 117/160、df = 1、F = 22.8、p = 2.9 × 10−6)。 Chronos+ ニューロンでは逆の関係が観察され、適応は光パルス列よりも音響パルス列の方が顕著でした (混合計画分散分析; 刺激タイプの主効果; N = 111/160、df = 1、F = 56.3、 p = 9.0 × 10−13、図 1d)。

Chronos を介したユニット応答は、ChR2 や自然音響刺激よりも堅牢です。

(a) DAPI で対比染色した冠状切片における Chronos-GFP 発現と比較したオプトロード記録プローブの概略図。 GFP 発現レベルは、漫画注射部位近くの中心核で高く、対側 ICc で分岐する交連軸索の染色は薄くなっています。スケールバー = 0.5 mm。 (b、c) 1 秒間の狭帯域ノイズ (NBN) バーストまたはパルス青色光のいずれかで刺激された、個々の記録サイトからのラスターグラム。 (d) 発火率適応は、最初のパルスによって誘発されたスパイクとその後のすべてのパルスの平均値との比として定量化されます。エラーバー = sem.

音響刺激および光遺伝学的刺激によって引き起こされるさまざまな発火率プロファイルが脈拍数の堅牢な神経コードにどのように変換されるかを判断するために、PSTH ベースの分類子モデルを使用して、個々の試行で収集されたスパイク列から親刺激率を推測しました。各脈拍数が明確で信頼できるスパイクパターンによってエンコードされている限り、分類器は個別の試行ベースで親刺激の脈拍数を正確に識別する必要があります（図2a）。個々の記録部位から計算された結果の混同行列は、どちらかの側に分類エラーが現れる、対角線上の真実の刺激分類の確率を表示します。定性的には、3 種類の活性化はすべて、低脈拍数で堅牢な神経コードをサポートしていますが、クロノスを介した直接光活性化は、より高い脈拍数で堅牢なコードをサポートする唯一のアプローチです (図 2b–d)。すべての記録部位を調べたところ、ChR2 または NBN と比較して、Chronos を使用すると正しい刺激速度分類の確率が大幅に高いことがわかりました (混合計画分散分析、注入タイプの主効果、Chronos 対 ChR2: N = 117/160、df = 1、F = 30.1、p = 9.0 × 10−13、クロノス vs. NBN: N = 111/160、df = 1、F = 21.3、p = 6.0 × 10−6、3 つの比較でボンフェローニ補正後はどちらも有意）しかし、ChR2とNBNの間に有意差はありませんでした（混合計画分散分析、刺激タイプに対する主効果、N = 117/160、df = 1、F = 0.44、p = 0.5、3つの比較についてボンフェローニ補正後は有意ではありませんでした。図.2e)。

Chronos は、刺激レートに関して優れたニューラルコードをサポートしています。

(a – d) 個々の記録部位からの単一試行脈拍数分類のための PSTH ベースのアプローチ。 (a) 各脈拍数の代表テンプレートは、ランダムに選択された 10 個のトライアル (下の行) から確立され、残りの 10 個のトライアルは、最も近い一致を提供する PSTH テンプレートに個別に割り当てられます。代表的な単一記録サイトからの混同行列は、分類が低い脈拍数ではかなり正確であるが、狭帯域ノイズ (b) と ChR2 (c) により高い脈拍数では低下するが、Chronos でテストされたレートの全範囲にわたって高いままである (d) ことを示しています。 (e) 各刺激タイプの正当な分類 (つまり、混同行列からの上向きの中央対角線) の平均確率。エラーバー = sem.

これまでの解析では、中脳ニューロンが異なる脈拍数を区別する能力を特徴づけていたが、さまざまな刺激方法が刺激を単純に検出するためのより初歩的なコードをサポートできるかどうか、またどのようにサポートするかという、より基本的な疑問は残されたままである。我々は、各試行の各0.1秒ビン内のスパイクの数を数え（図3a）、自発期間と誘発期間中のスパイクの全体的な分布を比較することでこの点に取り組みました（図3b）。次に、PSTH の自発期および誘発期からのスパイク数が Z スコアに変換され、修正されました (ベースライン発火率からの逸脱は、増加または減少であれ、潜在的に検出を促進する可能性があるため)、より正の Z スコアが得られるようになりました。は、検出のためのより顕著な神経合図を表しました（図3c）。次に、パルス列 (ヒット) と前刺激期間中に発生する活動 (偽陽性) によって引き起こされる発火率分布の分離として感度指数 d' を標準偏差の単位で計算しました。我々は、NBN とクロノスの両方が検出のための顕著な手がかりを提供する一方、ChR2 刺激で見られる強力な発火速度適応が、特に高い刺激速度で音検出のための堅牢な中脳コードと干渉することを観察しました (混合計画分散分析; 被験者間の要因; ChR2 対. NBN: N = 117/160、df = 1、F = 44.3、p = 1.5 × 10−10、ChR2 vs. Chronos: N = 111/160、df = 1、F = 56.2、p = 1.5 × 10− 12、両方とも 3 つの比較のボンフェローニ補正後に有意です;図 3d)。私たちの中脳神経生理学実験から明らかになった神経 d' の明らかな違いは、中脳ニューロンの直接的な光活性化と音による中枢聴覚活性化の知覚的顕著性に関する一連の中核となる仮説を引き起こしました。 i) NBN の行動検出は堅牢で比較的鈍感であるべきである脈拍数に。 ii) 光遺伝学的刺激の行動検出は、脈拍数が高くなると減少するはずです。 iii) Chronos は、ChR2 と比較して中脳光刺激の強化された行動検出をサポートする必要があります。

クロノスを介したスパイクは、中脳における脈拍数検出の優れた基盤を提供します。

(a) Chronos+ マウスにおける光刺激の開始周囲の 2 秒期間内の個々の試行からの発火率が 0.1 秒のビンにプロットされています。 (b) パネル A の結果から導出された、自発 (-1 から 0 秒) および誘発 (0 から 1 秒) の期間内にある各ビンからの単一試行発火率の分布。 (c) 3 つの形式すべてについて刺激後、両方の期間のレートが Z スコアに変換され、絶対値が修正された Z スコアとして使用されます。より正の値は、検出用のニューラルコードをサポートできる発火レートの偏差を表します。 (d) 自発的 Z スコア分布と誘発された Z スコア分布の間の分離は、音または光刺激を検出するためのレートコードの有用性を定量化するために d' メトリックで表現されます。

これらの仮説に対処するために、中脳の音響刺激または光遺伝学的刺激を介して送達されるパルス列の検出を報告するようにマウスを訓練した。ウイルス構築物または生理食塩水の片側ICc注射を受けた直後に、マウスを訓練し、聴覚回避課題でテストした。具体的には、可変レベルおよび速度のNBNパルス列が提示され、マウスは足へのショックを受けるのを避けるためにシャトルボックスの側面を横切った(図4a)。すべての音響脈拍数について心理測定関数が得られたら（図4b）、以前に注入したICcに光ファイバーアセンブリを埋め込み、音響刺激の代わりに光刺激を用いて行動手順を繰り返しました（図4c）。刺激振幅の増加は、行動検出確率の単調増加と関連していました（図4b、c）。各脈拍数の成長関数の傾きは、データの線形近似から推定でき、刺激の顕著性の行動の代理を提供します。

中脳光刺激の行動検出は、脈拍数やオプシンの種類を問わず同様です。

(a) 感電を回避するためにマウスがシャトルボックスの一方の側からもう一方の側に移動する回避パラダイムを使用して検出能力をテストしました (上)。 5 秒間の合図期間中のクロッシングはヒットとして記録され、一方、試行間インターバル (ITI) 中の同等の 5 秒間のクロッシングは偽陽性として記録されました (FP、下)。 (b、c) ヒットと FP の確率は、単一の代表的なマウスのすべての脈拍数にわたる音レベル (b) とレーザー振幅 (c) の関数としてプロットされています。（ d – g ）音響刺激（ d ）およびレーザー刺激（ f ）で得られた各心理測定関数に適用される線形フィットの傾きは、脈拍数検出の顕著性の客観的な読み取り値を提供します。行動 d' は、各脈拍数の 50% のヒット確率をサポートする音響 (e) およびレーザー (g) 刺激レベルから計算されます。

すべてのパルスレートでの音響刺激の高い神経d'値から予測されたように（図3d）、検出の傾きはすべてのNBNパルスレートにわたって同様に急峻でした。心理測定検出の傾きは注射タイプ間で変化しませんでしたが、脈拍数の影響を受けました (混合計画分散分析; 注射タイプの主効果: N = 3/3/2、df = 2、F = 1.1、p = 0.40; 主効果)脈拍数の場合: N = 3/3/2、df = 4、F = 6.6、p = 1.5 × 10−3、図 4d)。次に、d' 感度指数が固定感覚レベル (検出しきい値より 50 dB 高く、通常は約 70% のヒット率が生成されます) で計算されました。この分析は、音響パルス列の検出がすべての注入タイプで堅牢であり、脈拍数の影響を適度に受けているという結論を裏付けました (混合計画分散分析、注入タイプの主効果: N = 3/3/2、df = 2、F = 0.32) 、p = 0.74;脈拍数の主効果：N = 3/3/2、df = 4、F = 7.0、p = 1.0×10−3、図4e）。

検出刺激を音から光に切り替えると、Chr2+ マウスと Chronos+ マウスが刺激モダリティ全体で即座に一般化することがわかりました (ムービー S1)。しかし、驚いたことに、Chronos + マウスと ChR2 + マウスは同様の検出傾きを示しました（混合計画分散分析; 注射タイプの主効果: N = 3/3/2、df = 2、F = 0.13、p = 0.73、図 4f）。脈拍数の関数として変化しなかったd'値（混合計画のANOVA、注入タイプの主効果：N = 3/3/2、df = 2、F = 0.05、p = 0.83、図4g） (混合計画分散分析; 脈拍数に対する主効果; 傾き: N = 3/3/2、df = 4、F = 1.4、p = 0.32; d': N = 3/3/2、df = 4、F = 0.83、p = 0.52)。生理食塩水を注射したマウスでは検出は偶然であり、光刺激トレインの検出が反射レーザー光の視覚的検出に起因するものではないことが確認された（ヒット率とFP率の間の対応のあるt検定、N = 10、p = 0.34）。行動の交差潜時を交差確率に置き換えた場合にも同様の結果が得られました（図S1）。したがって、チャネルロドプシン発現マウスの行動所見は、ICc 記録に基づく予測とは本質的に反対であり、その予測から、Chronos+ マウスは ChR2+ よりも感受性が高く、より高い脈拍数では知覚の顕著性が低下すると推測されました。

これらの矛盾した発見に対する潜在的な説明の 1 つは、識別 (図 2) と検出 (図 3) のための堅牢な中脳神経コードが、聴覚 CNS の上位ステーションに到達する際に再フォーマット、減少、または完全に失われた可能性から生じています。神経活動は知覚とより密接に関連しています21、22、23、24、25、26、27、28。たとえば、聴覚皮質 (AC) の神経活動は、中脳活動よりも行動検出機能によく似た方法で組織化される可能性があります。我々は、行動試験を行った同じマウスのACの中核領域（一次聴覚野と前聴覚野）の活動を記録することで、この仮説に取り組みました。 ICcデータと比較するために、同様の刺激および記録プロトコルを使用して、麻酔下で音響パルス列および中脳光遺伝学的刺激によって誘発されたマルチユニット活動を記録しました（図5a）。

中脳光刺激の聴覚皮質エンコードは、ICc 神経検出ではなく行動検出と一致します。

(a) AC 記録は、各パルスレートのヒット確率 0.7 に対応するレーザー出力を使用した動作テストの完了後に行われました。光ファイバー先端は、ICc トノトピックマップの中周波領域を光刺激するように配置され、これにより (b) AC トノトピックマップの対応する領域が活性化されました。（ c 、 d ）個々の記録部位からのラスターグラムは、NBN バーストまたはパルス青色光の 1 秒列による刺激を示しています。（ e ）すべての脈拍数にわたって平均化されたPSTHは、短くて弱い開始反応とそれに続く光遺伝学的刺激による抑制、およびNBNによって引き起こされる比較的頑強で適応性の低い反応を明らかにします。（ f – g ）図3のICc記録について前述したように、各脈拍数と刺激の種類ごとに修正されたzスコアとその結果のd'インデックスが計算されました。

光ファイバー先端の移植とウイルス注入は、下丘の背側表面からそれぞれ0.35 mmと0.7 mm下に行われました。これらの深さは、それぞれ、ICcトノトピックマップ内の10〜22kHzの最良の周波数範囲にほぼ対応します（図5a、S2）。 ACのトノトピックマップ全体で光遺伝学的に誘発されたスパイクをサンプリングすることにより、中脳からのフィードフォワード活性化が、同様の最良の周波数を持つACのゾーン内で最大であることを確認しました（二元配置分散分析、BFの主効果、N = 42/45、df = 4、F = 3.97、p = 0.54 × 10−3;図 5b)。この地形的対応とは別に、ACで測定された光遺伝学的刺激の下流効果は、中脳ニューロンの直接的な活性化とはほとんど似ていませんでした。 ACでは音響刺激が非同期で部分的に適応した反応を誘発したのに対し、光刺激中脳ChR2+（図5c）またはChronos+（図5d）ICcニューロンは短時間の非同期開始反応（<50ミリ秒）を誘発し、その後抑制と急速な反応を引き起こした。ベースラインに戻ります（図5e）。そのため、AC の音誘発反応は、直接中脳活性化のいずれのモードよりも全体的に有意に大きかった (一元配置分散分析; NBN vs. ChR2: N = 136/64、df = 1、F = 1540.67、p < 1 × 10) −196; NBN 対クロノス: N = 136/72、df = 1、F = 902.82、p < 1 × 10−196)。

パルスレート全体にわたる AC 神経検出が中脳機能または行動検出機能によく似ているかどうかを判断するために、各パルスレートのレーザー出力を各パルスレートの検出しきい値より 12 dB 高く設定しました。この場合、ヒット率は通常 70% を超えました。光遺伝学的刺激のAC神経検出は、脈拍数全体にわたってかなり一定であり、誘発期間と自発期間を分離するZスコアの両方の点で、ChR2とクロノスでも同様に堅牢であることがわかりました（ただし、NBNよりも低い）（図5f））および導関数d'値（図5g）。 NBN 入力の場合、d' は ICc 記録と同様の方法で脈拍数全体にわたって大幅に増加し (反復測定 ANOVA、N = 160、df = 4、F = 69.6、p = 0、図 3d)、全体として NBN 入力よりも大幅に大きくなりました。いずれかの光遺伝学的刺激モード (混合計画分散分析; 注入タイプの主効果; NBN vs. ChR2: N = 136/48、df = 1、F = 17.7、p = 4.1 × 10−5; NBN vs. Chronos: N = 136/72、F = 17.2、p = 4.9 × 10−5)。 ICc の結果とは対照的に、中脳光刺激の神経検出はオプシンタイプ間で有意な差はありませんでした (混合計画分散分析; オプシンタイプの主効果: N = 48/72、df = 1、F = 0.64、p = 0.42)。脈拍数の有意な影響はありましたが (反復測定 ANOVA; ChR2: N = 48, df = 4, F = 4.7, p = 1.1 × 10−3; Chronos: N = 72, df = 4, F = 8.2, p = 3.0 × 10−5)、いずれのタイプの光刺激による AC 検出の絶対的な変化も控えめでした。

ACスパイクが、単一の記録部位の分析からは認識できない方法で集団レベルでの中脳光刺激の時間的特徴を表しているかどうかを判断するために、集団ベースのアプローチを適用して皮質神経反応のZスコアを計算しました。特定の刺激について、その母集団の神経 Z スコアは、記録されたすべての部位の中で最も高い Z スコアになります。ただし、分散した皮質集団コードのレベルでも、中脳の光刺激は両方のオプシンで同様に貧弱でした (混合計画分散分析; オプシンタイプの主効果: N = 3/3、df = 1、F = 0.05、p = 0.84) 、図S2)。したがって、光遺伝学的パルス列の皮質エンコードは、中脳の発見から生じた2番目と3番目の仮説を支持しませんでしたが、行動レベルで行われた同様の観察に非常に似ており、おそらく可能になりました。

補聴器は、30 万人以上の聴覚障害者に環境音への認識と、静かな背景での言葉を理解する能力を提供してきました。この点で、聴覚補綴物は現代の生体医工学の勝利です。約 30 年前に人工内耳が一般的に使用されるようになって以来、静かな場所での音声明瞭度は人工内耳装用者の間で着実に向上してきました。最新の電極と電子処理戦略を備えた平均的な人工内耳ユーザーは、沈黙の中で提示される単音節単語の約 58% を正確に理解します29。しかし、難聴の発症や持続期間などの変数を緩和するために制御した後でも、音声理解における被験者間のばらつきは非常に大きい。たとえば、同じ診療所で同じ外科医が同じハードウェアを使用して移植した個体は、0 ～ 100% の範囲の音声認識スコアを示します30。さらに、そのようなデバイスでは、ユーザーが騒音下での音声などの複雑で劣化した音響信号から理解できる情報を抽出できることはほとんどありません。聴覚脳幹インプラントまたは中脳インプラントを使用した音声認識はさらに悪く、音声パフォーマンスの測定において、ユーザーはそれぞれ 35% (n=60) と 0% (n=3) の理解力の向上を報告しています6,8。

このプロジェクトは、直接的な脳刺激を通じて実用的な音知覚を提供する別の方法を探求したいという願望によって動機づけられました。私たちは、聴覚脳幹インプラントプロセッサー（SPEAK処理戦略、250パルス/秒、蝸牛）で使用されるパルスレートの範囲内にある高速光パルスの非適応的で高忠実度のエンコードをサポートする、最近記載されたチャネルロドプシン、クロノスを利用しました。臨床ガイダンス文書 2010)。 ChR2+ または Chronos+ ICc ニューロンにおける音響活性化と光学活性化の直接比較により、発火率適応 (図 1)、時間的コーディング (図 2)、およびニューラルの全体的な顕著性の点で、クロノスが時間的パルス列の優れたエンコーディングをサポートしていることが実証されました。高い刺激速度での応答 (図 3)。これらの性能上の利点は、中脳光刺激の下流効果が行動的に評価された場合（図 4）、または AC 記録（図 5）を通じて評価された場合には実現されませんでした。

我々は、中脳光刺激が弱い皮質開始反応を誘導し、その後、広範囲の刺激周波数にわたって発火率抑制を引き起こすことを発見した。これは、動物の下丘の電気刺激に対する皮質反応抑制に関する以前の記述と一致する 31,32。したがって、求心性活動の時空間的にコヒーレントな集中攻撃は、皮質ニューロンの分散コーディング能力を働かせるには不向きである可能性がある。考えられる説明の 1 つは、一次感覚皮質の興奮性反応を急速に「鎮める」ことが知られている高速スパイクのパルブアルブミン + 抑制性介在ニューロン 33,34 が、推定上の錐体ニューロンよりも周波数調整が広く、反応閾値が低いという観察にあります 35。 36. したがって、皮質下のトノトピックマップの比較的広い領域を同時に興奮させると、皮質抑制が優先的に関与し、それによって、複数の空間的に組織化された入力の空間的に差別化されたパターンによって特徴付けられる求心性レジームに対してより応答性の高い皮質興奮性ニューロンの堅牢で持続的な反応が先制される可能性がある。ネストされた時間スケール37、38、39、40、41、42。

別の説明では、皮質ネットワークは確かに光活性化された中脳遠心性信号内に含まれる時間情報をコード化しているが、コードの性質は個々の中脳記録部位で明らかな時間スキームから空間的に分散されたレートベースのスキームに再フォーマットされていると考えられています。このスキームは、皮質ニューロンの集合体の協調的な活動のレベルで文書化された場合にのみ理解できます。実際、聴覚皮質への内部または外部で生成された入力は、局所的に組織化された皮質ニューロンのサブネットワーク 43、44、45、46 によって処理されます。このサブネットワークは、ニューロン間の相関関係を生成する高度に定型化された時空間ダイナミクス 47 を特徴とし、AC コーディング能力を増強する可能性がある 48 かもしれないし、増強しないかもしれない 49 かもしれません。私たちのアプローチでは皮質の細胞アンサンブルを直接視覚化することはできませんでしたが（図S3）、行動検出は中脳のコード化機能と同様に弱い対応を示し、たとえ時間的特徴がコード化されていたとしても、神経生理学的アプローチでは観察できなかったことを示唆していますそれらは行動検出能力には変換されません。

時間的コーディングの欠陥が読み出しではなく刺激戦略に起因する可能性がある場合、より堅牢な知覚を提供するために、高次脳ネットワークのコーディングの好みに適した中央感覚補綴物をどのように設計できるでしょうか? 私たちは、中核的な欠陥は、空間的に区別された入力によって低レベルの感覚脳領域の投射ニューロンを選択的に活性化できないことにあると示唆しています。単一の人工内耳チャネルが蝸牛局所的に制限された求心性神経線維の比較的均一な集団を活性化するのに対し、聴性脳幹または中脳の直接刺激は、不均一で空間的に未分化なニューロンおよびグリア細胞の集団を活性化します。この欠陥は電気刺激戦略では克服できませんが、光遺伝学に基づいたプロテーゼのさらなる開発によって対処できる可能性があります。

将来のオプトプロテーゼの決定的な特徴は何でしょうか? 理想的には、チャネルロドプシンは、中枢聴覚処理の初期段階の一次出力ニューロン（例えば、球状および球状のふさふさした細胞、多極および紡錘状ニューロン50、51）で選択的に発現され得る。細胞型特異的な発現は実験動物で実現するのが簡単であり、Cre依存性ウイルスと組み合わせて使用されるCre-loxPトランスジェニック組換えシステムにより、ウイルス構築物の転写が目的の細胞型に限定されることが確実になります52。ヒトにおいてより実現可能と考えられる別のアプローチは、目的の細胞型において隣接する細胞よりもはるかに高いレベルで転写されるプロモーター配列を備えたウイルス構築物を設計することである。このようにして、チャネルロドプシン DNA の転写は、蝸牛核内の特定の細胞型に「誘導」される可能性があります。このアプローチは大脳皮質で使用され、ある程度の成功を収めています。そこでは、CAMKIIa プロモーターでパッケージ化されたウイルス構築物が、異なる細胞型間でのこの遺伝子の発現の自然な変動により、錐体ニューロンではるかに高いレベルで発現されます53。蝸牛核またはその鳥類ホモログの in situ ハイブリダイゼーション研究では、細胞型間の mRNA レベルの顕著な違いが明らかになり、これは主要なニューロンと蝸牛核の他の細胞型 (例: 球状ふさふさした細胞の mGluR1α) の間の転写の違いをさらに研究するための暫定的な裏付けとなります。 ; 紡錘状ニューロンにおける VGlut2 55)。

空間的に差別化された入力パターンを作成するという課題は、低出力の小型スケールの独立した照明システムの束を開発する工学的アプローチ、または制限された重複しない波長に敏感なチャネルロドプシンを操作する生物学的アプローチを通じて取り組むことができます18。この後者のアプローチでは、高度に局所的な感染ゾーンを提供するために選択されたウイルス血清型にパッケージ化された異なるチャネルロドプシンをコードする構築物を脳幹に「播種」することができる。あるいは、自己開始型転写サプレッサーシステムを備えた複数のチャネルロドプシンをコードする単一の構築物を使用して、「Autobow」マウスでの多色蛍光タンパク質の発現に使用されるアプローチと同様に、カセットから単一のチャネルロドプシンの確率的発現を駆動することができるかもしれません56。

時空間的に分化した活動が最小限のレベルであり、調整のための十分な時間があり、許容可能な程度の可塑性をサポートする細胞環境があれば、入力信号が歪んだり劣化したりしているにもかかわらず、より高いレベルの脳が一連の顕著な知覚動作をサポートすることができます。古典的な例では、人間や他の動物は、視野を劇的に変える視覚ゴーグル 57 や、音の定位の基礎となる二分法的手がかりを著しく歪める外耳の一時的な操作に急速に適応します 58。おそらくさらに印象的なのは、舌が聞こえなくなった人工内耳の使用者が、大幅に変更され劣化した電気刺激のパターンを、音響音声の以前の神経表現にマッピングできることです。さらに、一時的な刺激戦略が根本的に変更された場合に、ベースラインの音声認識を迅速に回復または超えることができます59。または、大きく不一致な蝸牛の位置を刺激する両側インプラントから融合したピッチ知覚を達成することもできます60。したがって、オプトプロテーゼの開発がどのような形であれ、将来の受容者、外科医、科学者は、プロテーゼが完璧な信号を提供する必要はなく、むしろ、眼球の優れたパターン認識能力を刺激するのに十分な信号を提供するという観察から慰めを受けることができます。脳。

すべての手順はマサチューセッツ眼科耳鼻科動物管理使用委員会によって承認され、実験動物の管理と使用に関して国立衛生研究所によって確立されたガイドラインに従っています。この研究では、合計 20 匹の雄 CBA/CaJ マウスを使用しました (10 匹は in vivo ICc 記録用、10 匹は行動評価および in vivo Actx 記録用)。

8〜10週齢の成体CBA/CaJマウスをイソフルラン（酸素中5％）で鎮静させた後、ケタミン（100 mg/kg）とキシラジン（10 mg/kg）で麻酔した。必要に応じてケタミン (50 mg/kg) を補充することで、手術面の麻酔を維持しました。手順全体を通じて、動物の体温は恒温ブランケットシステムで約 36.5 °C に保たれました。リドカイン（０．５％）で頭皮を麻痺させた後、正中線に沿って切開を行い、ラムダ縫合糸の周囲の頭蓋骨を露出させた。メスを用いて小さな開頭術（0.2 × 0.2 mm、内側吻側隅がラムダに対して外側に 0.4 mm、尾側に 0.1 mm の位置にある）を作成し、右下丘を露出させた。硬膜は無傷のまま残されました。ウイルス注射前に、中心核 (ICc) の位置を特定するために電気生理学的記録を作成しました (IC における急性電気生理学を参照)。ガラス毛細管ピペットを引き抜き、ウイルスをロードする前に鉱物油を再び充填した。電動定位注射器 (Stoelting Co.) を使用して、0.3 ～ 0.5 μl の AAV-CAG-ChR2-mCherry または AAV-Synapsin-Chronos-GFP を、脳表面から約 700 μm 下のマウスの右 ICc に注射しました。注入速度は0.05μl/分。ピペットをさらに 10 分間所定の位置に放置した後、引き抜きました。開頭部分を高粘度のシリコンオイルで覆い、頭皮を縫合して戻しました。マウスは、NBN による行動訓練の前に少なくとも 48 時間、光遺伝学的刺激による検出の測定の前に少なくとも 3 週間かけて回復させました。

手術手順は前のセクションで説明したものと同様でした。マウスに麻酔をかけ、右IC上で開頭術を行った。シングルシャンクマルチチャネルシリコンオプトロード (NeuroNexus Technologies) を使用して、レーザーパルスを送信し、神経活動を記録しました (24 kHz でサンプリングし、32 ビットでデジタル化し、2 次バターワースフィルターで 300 ～ 5000 Hz のバンドパスフィルターにかけました)。。各チャネルのマルチユニットスパイクイベントは、閾値を超えた時点でタイムスタンプされました（ベースライン活動の 10 秒移動平均を 4.5 sd 上回る、SpikePac、Tucker-Davis Technologies）。すべての録音は二重壁の消音チャンバー内で行われました。 ICc は、擬似ランダムな一連の純音 pips (0.1 オクターブステップで 4 ～ 64 kHz、5 dB ステップで 0 ～ 60 dB SPL、5 dB ステップで 50 ms の継続時間) によって定義される背側腹側の低音-高音トピック構成に従って特定されました。オンセットとオフセットでのミリ秒コサインランプ、500ミリ秒の試行間隔）を、カスタム構築された校正済みのインイヤー音響システムで対側の耳に提示します。

レーザーパルス (473 nm、パルス幅 1 ms、合計持続時間 1 秒、LaserGlow Co.) が、0.2 に配置されたオプトロード上の光ファイバーを介して、さまざまな速度 (20 ～ 300 Hz、20 Hz ステップ) で IC に供給されました。最上部の記録サイトから mm 上にあります。光電アーチファクトによる潜在的な汚染を避けるために、レーザーパルス中の閾値交差は無視されました。レーザー出力は、感染組織内で閾値を超える反応が生じるようにケースバイケースで選択され、通常は 5 ～ 7 mW の範囲でした。比較のために、狭帯域ノイズバースト（4次バターワースフィルターを使用して広帯域ノイズ刺激からフィルタリング、中心周波数20 kHz、帯域幅0.25 オクターブ、持続時間1 ms、SPL 60 dB）を対側のインイヤーを介して同じレートで提示しました。音響システム。レーザー刺激と音響刺激は擬似ランダムな順序で提示され、それぞれ 20 回繰り返されました。

音響刺激による行動試験を 2 ～ 6 週間行った後、前述のようにマウスをケタミンとキシラジンで麻酔しました。移植可能な 4 mm 光ファイバーアセンブリ (NeuroNexus NNC ファイバー) を、前の注射部位に沿って ICc 内に 0.35 mm 進めました。次に、インプラントを頭蓋骨にしっかりとセメント固定しました (C&B Metabond)。行動試験を続ける前に、マウスを少なくとも 48 時間回復させました。

以前に記載された手順 19 に従い、ChR2+ および Chronos+ マウスをケタミンとキシラジンで麻酔し、右聴覚皮質の開頭術を行いました。露出した硬膜は高粘度のシリコンオイルで覆われていました。マルチユニット活動の細胞外記録は、中間皮質層に配置されたタングステン電極（FHC Co.）を使用して行われました。音響刺激は、校正されたインイヤー音響システムを介して対側の耳に届けられました。レーザー刺激は、同側の ICc に埋め込まれた光ファイバーを通じて送達されました。音響およびレーザー刺激パラメーターは、ICc 記録に使用されるアプローチと同一でした。この段階の動物はすべて行動訓練と評価を完了しているため、音響刺激とレーザー刺激に使用されるピーク振幅は、各マウスの対応する行動に応じて閾値を超えるレベルに設定されました（それぞれ、レーザー検出閾値を60 dB SPLおよび12 dB上回りました）。）。

行動訓練は、通電床（8 極スクランブルショッカー、Coulbourn Instruments）の上に置かれた 2 つの仮想ゾーンに分割された音響的に透明な筐体（8×6×12 インチ、長さ×幅×高さ）内で実施されました。マウスの位置は市販の PC ウェブカメラで追跡されました。聴覚刺激は、比較的均質な音場を提供するために、装置の上に配置された自由音場スピーカーを通じて配信されました (Tucker-Davis Technologies)。毎日の試験の前に、マウスを装置に順応させるために少なくとも 5 分間与えた。ナイーブマウスは最初、フットショック（各マウスの最小有効強度に応じて60 Hz、0.5〜1 mA）を終了するためにチャンバーのゾーン間を横切るように形作られました。条件付き横断行動が確立された後、マウスは音（ホワイトノイズ、持続時間 5 秒、コサインランプ 5 ms、SPL 70 dB）と 5 秒後に開始される足へのショックを関連付けるよう訓練されました。 5 秒以内の横断はヒットとして記録され、フットショックは回避されました。マウスが5秒以内に横断できなかった場合(ミス)、フットショックを開始し、側面を横断するか10秒のいずれか最初に起こった時点で終了した。ヒット率が 70% 以上で安定したら、ホワイトノイズを狭帯域ノイズバーストに置き換え、交差挙動が再び安定するまでトレーニングを続けました。心理測定関数は、さまざまな音響レベル (10 dB ステップで -10 ～ 70 dB SPL) および脈拍数 (60 Hz ステップで 60 ～ 300 Hz) でのヒット確率を記録することによって取得されました。刺激は擬似ランダム方式で提示され、それぞれ少なくとも 15 回繰り返されました。試行間の間隔は、30 ～ 40 秒の間で均一な分布からランダムに抽出されました。偽陽性は、試験間の期間の途中の 5 秒間の動物の交差確率として計算されました。通常、各動物は 1 日あたり 60 ～ 100 回の試験を週に 5 ～ 6 日実行しました。

音響パルス列ではなくレーザーパルス列の検出を伴う行動実験では、移植された中脳アセンブリをパッチケーブルでレーザーに接続しました。広帯域騒音刺激により条件付き横断行動が最初に再確立される前に、マウスをテザリングに約 20 分間慣らした。ヒット確率がテザリングなしで記録された確率と同等になったら、追加の行動形成を行わずに、音響刺激をレーザー刺激 (1 ms レーザーパルス、60 ～ 300 Hz を 60 Hz ステップで) に置き換えました。オプシンの注入量および発現レベルによってもたらされる感度の変動のため、テストされるレーザー強度の範囲は、閾値以下から閾値を超える範囲の行動反応を生成するために、各動物ごとにケースバイケースで調整されました。他のすべての点では、刺激の設計とタスクの構成は、タスクの音響バージョンと同じでした。

動物をケタミンで深く麻酔し、4% ホルマリン溶液による経心臓灌流の準備をしました。脳を抽出し、4% ホルマリン中で室温でさらに 12 時間後固定した後、30% スクロース溶液に移しました。脳切片（厚さ60μm）をDAPI（Life Technologies）で対比染色した。感染ゾーンの位置とサイズは、従来の落射蛍光顕微鏡 (Zeiss) で蛍光標識を視覚化することで推定されました。

発火率の適応は、最初のパルスに対するスパイク数を、1 秒以内の残りのすべてのパルスに対する平均スパイク数で割った比率を計算することによって定量化されました。音またはレーザーによって引き起こされる活動の時間的忠実度を定量化するために、テンプレートベースの分類子モデルが使用されました。任意の記録部位について、すべての脈拍数に対する応答の試験の半分は、刺激周囲時間ヒストグラム (PSTH) ベースのテンプレートを構築するために使用されました。トライアルの残りの半分はテストケースとして使用されました。テスト試行は、相互相関係数を計算することによってテンプレートと比較されました。テストトライアルでデコードされた脈拍数は、最も類似したテンプレート (最も高い相互相関係数) の後の脈拍数でした。すべてのレートのデコード精度が計算され、記録サイト全体で平均化されました。パルス列の検出可能性は、PSTH を 100 ms のビンに分割し、自発期間および誘発期間内の各ビンの発火率を 1 回の試行ベースで計算することによって定量化されました。任意の特定のビンについて、その検出可能性は、ベースライン分布に対するスパイク数の補正された Z スコアとして定量化されました。各試行の自発期間と誘発期間からの平均 Z スコアの差が、d' を計算するための基礎となりました。この分析の集団バージョンでは、特定の刺激に対する神経の検出可能性は、動物の記録された部位のいずれかによってもたらされる最高の検出可能性として計算されました。

すべての統計分析は Matlab (Mathworks) で実行されました。反復測定 ANOVA を使用して、同じ動物グループの脈拍数や音響強度などの従属変数にわたる神経または行動の測定を比較しました。異なる動物グループ間で測定値を比較する場合、混合計画の ANOVA が使用され、主効果が報告されました。多重比較は Bonferroni 法で補正されました。

この記事を引用する方法: Guo, W. et al. 光を聞く：中枢聴覚経路における光遺伝学的刺激の神経的および知覚的コード化。科学。議員 5、10319; 土井: 10.1038/srep10319 (2015)。

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リファレンスをダウンロードする

この研究は、NIH 助成金 R21012894 (DP)、P30 DC5029、T32 DC000038 (AEH) および HHMI 留学生研究フェローシップ (WG) によってサポートされています。

Eaton-Peabody Laboratories、マサチューセッツ眼科耳鼻科、ボストン、02114、MA

グー・ウェイ、アリエル・E・ハイト、ジェニー・X・チェン、ケネス・E・ハンコック、ダニエル・J・リー、ダニエル・B・ポーリー

計算神経科学および神経技術センター、ボストン大学、ボストン、02215、マサチューセッツ州

郭魏、バーバラ・G・シン＝カニンガム、ダニエル・B・ポーリー

音声聴覚バイオサイエンスおよびテクノロジーのプログラム、ハーバード大学医学部 (HMS)、ボストン、02115、マサチューセッツ州

アリエル・E・ハイト

新しい経路 MD プログラム、HMS、02115

ジェニー・X・チェン

マサチューセッツ工科大学 (MIT)、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ、MIT メディアラボラトリー、合成神経生物学グループ

ネイサン・C・クラポトケ & エドワード・S・ボイデン

MIT 生物工学部、ケンブリッジ、マサチューセッツ州、米国

ネイサン・C・クラポトケ & エドワード・S・ボイデン

耳鼻咽喉科、HMS、ボストン、02114、MA

ケネス・E・ハンコック、ダニエル・J・リー、ダニエル・B・ポーリー

ボストン大学生体医工学部、02215

バーバラ・G・シンカニンガム

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WG と DBP は実験を提案し、設計した。実験はWG、AEH、JXCが実施した。 KEH は、ハードウェアとソフトウェアのセットアップに関して重要なサポートを提供しました。 NCK と ESB は重要な試薬を提供しました。 WG、AEH、DBP が原稿を執筆しました。 JXC、NCKBGS-C.、ESB、および DJL が原稿を改訂しました。 BGS-C.、DHL、DBP がプロジェクトを監督しました。

著者らは、競合する経済的利害関係を宣言していません。

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転載と許可

Guo, W.、Hight, A.、Chen, J. 他光を聞く：中枢聴覚経路における光遺伝学的刺激の神経的および知覚的コード化。 Sci Rep 5、10319 (2015)。 https://doi.org/10.1038/srep10319

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受信日: 2015 年 2 月 18 日

受理日: 2015 年 4 月 7 日

公開日: 2015 年 5 月 22 日

DOI: https://doi.org/10.1038/srep10319

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